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      mRNA LNPs平台新方向：体内CAR-T(M)疗法

      2022-01-17

      　　2022年1月6日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在国际期刊《科学》上发表了一篇题为CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury的研究论文。该研究表明，mRNA LNP注射可在体内直接制造CAR-T细胞，通过单次注射mRNA就可攻击特定目标，成功攻击了小鼠的心脏成纤维细胞，恢复心力衰竭小鼠的心脏功能。

      　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞技术是一种细胞免疫疗法，以患者自身的免疫细胞为靶点，直接用于对抗有害细胞。该技术需要采集患者的 T 细胞并在实验室中对其进行基因编辑，表达特定嵌合受体后再重新注入患者体内，从而实现靶向攻击特定细胞的目的。在这个过程中，患者就获得了针对特定抗原的免疫能力。

      　(来源于参考材料[1])

      　　CAR-T疗法目前主要的应用场景是治疗癌症，但应用于心衰或其他纤维化疾病时，由于通过重编程的CAR-T细胞可以在体内存活数个月甚至数年，在此期间它们会持续攻击成纤维细胞，导致伤口愈合能力被削弱。而研究团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒(LNPs)中，通过类似于mRNA疫苗的方式注射至小鼠体内后，被封装的mRNA分子被T细胞捕获，使得T细胞获得特异性靶向攻击心肌成纤维细胞的能力。由于mRNA并未整合到T细胞的DNA上，因此具有攻击性的T细胞只会存在几天。随后，T细胞恢复正常，不再保留对成纤维细胞的攻击性。

      (来源：Science)

      　　随后几天，mRNA巨头之一Moderna和Carisma Therapeutics发布战略合作协议，以探索、开发和商业化用于癌症治疗的体内工程嵌合抗原受体单核细胞(CAR-M)疗法。关于上述合作，虽然尚未公开技术路线，但应与Science的报告的大体相同。研究设计靶向目标细胞的mRNA LNP，利用mRNA的基因编辑功能对目标细胞进行重编程，使其成为具备杀伤肿瘤细胞的特定靶向CAR-M细胞。

      　　此项新研究拓展了mRNA平台的应用前景。利用mRNA LNP在体内对细胞进行改造和重编程，能够避免传统体外CAR细胞疗法的一系列复杂体外流程，大幅度降低制备难度和成本，意味着更廉价、更易获得的个性化治疗方案。另外，由于mRNA不会进入细胞核，不会对T细胞的DNA进行编辑，因此所改造的CAR细胞仅具有数天的攻击性，重具有潜在的可控安全性和耐受性。

      　　同时，我们也应看到，作为一种全新的技术路线，该技术在实际应用于治疗中仍然存在大量可能的问题。如对于癌症患者来说，临床入组的癌症患者，大多在此前已经接受了多线治疗，体内免疫细胞的数量和质量已经很差，能否对于mRNA LNP产生响应，以产生足够的CAR免疫细胞进行肿瘤杀伤尚属未知。此外，靶向性问题、递送效率问题、毒性问题等都是该技术在实际投入应用之前必须解决的问题。

      　　[1]JOEL G. RURIK et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science(2022).

      　　[2]http://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

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